本文转自：眼界
近日，Nature Medicine盘点了
2016年生命科学七大领域（基因
治疗、免疫疗法、传染病、癌症
、再生医学、自身免疫疾病、神
经生物学）的8大突破性进展。
（一）基因治疗领域——越来越
精准（Keeping it precise）
精准的基因编辑使得我们对一系
列难治性且容易产生抗性的疾病
进行治疗，来自哈佛医学院研究
人员的研究（Nature 528,
490-495,2016）开发出一个新
版本的Cas9酶或能够强有力的
解决困扰CRISPR/Cas9系统的
障碍，使脱靶效应降低到无法检
测的水平，让我们离高度特异性
的核酸酶更近了一步。
酿脓链球菌Cas9酶（SpCas9）
可以和短链向导RNA（sgRNAs）
一起进行基因组编辑，后者通过
与靶标互补配对从而引导核酸酶
结合DNA。由于sgRNAs不具有
特异性，因此可能切割与靶序列
相似的DNA序列，从而造成脱
靶效应。这项研究中，研究人员
认为非特异性剪切可能是由于核
酸酶与非特异性DNA序列结合
紧密导致，因此他们合成了一种
与非特异性序列结合力更弱的突
变核酸酶（SpCas9-HF1），在
人体细胞实验中他们发现这个核
酸酶可以将超过85%的靶序列
切割，但是却检测不到非特异性
切割。
这种方法或使得基因编辑能够进
行更安全的治疗，也为研究人员
提供了一种优化核酸酶的策略。
（二）免疫疗法领域——合乎常
理的生物制品（Logical
biologicals）
T细胞在一些临床试验中展现出
了惊人的潜力，例如：通过基因
工程编辑T细胞内源性受体或者
添加外源性嵌合抗原受体（CAR
），使之可以识别癌细胞表面的
抗原，但由于这些抗原大多数也
会在正常细胞中表达，因此这种
疗法经常带来严重副作用。
今年Wendell Lim实验室报道了
一种有可能改善CAR治疗的方法
，这种方法依赖于一种进化上的
传统信号通路，在这条信号通路
中，Notch受体与细胞外信号一
起控制基因转录，从而控制细胞
行为。
利用这个特点，研究人员建立了
一种新的调控机制：T细胞先通
过一种合成的Notch受体（
SynNotch）识别癌细胞的一种
抗原，以此激活对另一种肿瘤抗
原特异性的CARs的转录翻译（
Cell 164, 780-791, 2016; Cell
164, 770-779, 2016）。这种组
合可以限制T细胞杀伤只表达这
两种抗原的细胞。因此这种方法
可以提高选择性、更好控制以减
小治疗时产生的副作用。在荷瘤
小鼠身上，SynNotch T细胞特
异性地清除了同时表达两种抗原
的细胞，而对只表达一种抗原的
细胞无影响。
在相同课题组随后的一篇文章中
，他们表明SynNotch T细胞可
以分化为需要的各种效应细胞或
者选择性产生细胞毒性分子、抗
体、细胞因子及佐剂，同时这些
反应仅仅需要通过合成的通路就
可以控制，与内源性的T细胞信
号通路无关。
事实上，SynNotch T细胞可以
用于对抗病毒感染、过度活化或
其他功能紊乱的细胞，这大大拓
宽了它的应用领域，但是还需要
优化进而将之转化为临床应用。
（三）传染病领域——设计HIV
抗体（Blueprints for HIV
antibodies）
全世界有超过3600万的HIV感染
患者，2015年新发感染病例超过
200万，因此开发可以预防HIV
感染的疫苗是全球公共卫生的首
要目标。但是由于HIV病毒可以
很快躲过免疫系统的监视，因此
传统的疫苗对之无效。
近年来，从部分感染患者身上找
到可以中和一系列HIV病毒的广
谱性中和抗体（bNAbs）促使研
究人员尝试通过人工抗原去产生
这种抗体。但是，由于这些
bNAbs的前体蛋白并不与HIV结
合，这个过程就变得异常复杂。
采用一种工程化手段，Amelia
Escolano及其同事发现通过不断
修饰针对HIV包膜蛋白（Env）
的抗原，并逐步免疫小鼠，这些
小鼠成功产生了针对难中和二级
抗体的HIV特异性bNAbs（Cell
166, 1445-1458, 2016），而反
复注射针对Env的单一抗原则不
会产生bNAbs。
尽管一些HIV阳性的感染者激发
了HIV bNAbs，但是这项研究是
人类首次采用免疫的方法成功产
生HIV bNAbs。尽管这种方法太
复杂以至于很难直接进行临床转
化，但是它为合成HIV人工抗原
并通过特殊方法激发HIV抗体带
来了曙光。
（四）癌症领域
1）致命的逃逸
（A deadly escape）
在癌症转移的过程中，癌细胞必
须先突破血管周围的内皮细胞障
碍，从而进入循环系统并到达新
的组织。
而一项新研究表明：癌细胞可以
通过诱导内皮细胞死亡而通过血
管壁进入血管（Nature 536,
215-218,2016）。
来自马克斯-普朗克心肺研究所
（Max Planck Institute for
Heart and Lung Research）的
研究人员首次发现：癌细胞与内
皮细胞共培养时会通过癌细胞表
面的淀粉样前体蛋白激活内皮细
胞表面的死亡受体6（DR6），
从而诱导内皮细胞死亡。这个效
应对小鼠体内肿瘤转移至关重要
：抑制癌细胞诱导的内皮细胞死
亡可以抑制血管中的癌细胞在肺
部形成转移灶。
当然，该研究还需要进一步深入
以阐明：内皮细胞死亡如何促进
癌细胞穿过血管以及整个过程如
何促进人体内肿瘤转移。
2）突变受体（Going after
receptor mutants）
内皮生长因子受体（EGFR）突
变的非小细胞肺癌病人往往因此
受益，但是这些受体往往又会再
次突变导致肿瘤产生抗药性。
抗表皮生长因子受体（EGFR）
耐药性突变肺癌的新型异位抑制
剂（第四代新药）EAI045的研
发成功，是国际上第一个可以克
服T790M/C797S耐药突变的抑
制剂，具有广谱的EGFR抑制效
果。
这个由美国科学家和工业界合作
发现的变构EGFR抑制剂对一系
列EGFR突变型都具有较强的抑
制效果（Nature 534, 129-132,
2016）。
通过对250万个化合物的筛选，
研究人员发现了这个特别的抑制
剂，它可以结合突变受体的一个
变构点，使受体保持一种失活的
构象，同时不影响它结合ATP的
功能，也不会影响正常EGFR受
体的功能。与西妥昔单抗（
cetuximab）联合使用时，这个
抑制剂可以让耐受目前所有疗法
的肿瘤缩小。
推荐阅读：Nature：抗EGFR第
四代新药EAI045诞生背后的故事
（五）再生医学领域——细胞介
导修复晶状体（A lens on
cell-mediated repair）
使用内源性干细胞（
endogenous stem cells）进行组
织修复是再生医学的一个主要目
标，这可有效避免免疫排斥及外
源性干细胞引入导致的肿瘤形成
。
眼部疾病修复就是再生医学的一
个重要领域，由于此前已经发现
了晶状体内皮前体细胞（LECs）
，而促进LECs的增生是治疗白
内障的有效方法。
一项由中美科学家合作完成的新
研究（Nature 531,323-328,
2016）找到了一种新的侵入程
度低的手术方法，未来有可能用
于治疗先天性白内障的婴儿，同
时并发症发生概率极低。研究人
员通过在晶状体边缘以远小于此
前的创口在健康兔子和猕猴眼内
进行了手术，这在最大程度上保
留了LEC，并保持了晶状体的自
然恢复时间。
这种方法如果成功转化到临床，
将显着降低术后并发症及再次手
术的概率。目前通过在12例儿
童白内障患者身上进行实验，他
们发现这项技术可以和常规手术
一样提高视力，但是并发症发生
率由常规的92%降低到了17%。
不过由于年龄相关的白内障患者
体内LECs数量降低，这个方法
是否对老年白内障也有效还需要
进一步验证。
（六）自身免疫疾病领域——迈
向抗原特异性治疗（Toward
antigen-specific therapy）
尽管被批准的自身免疫疾病治疗
药物非常少，但两项最新研究提
供了一种概念性的自身免疫病治
疗新方法：通过特殊手段特异性
清除攻击病人自身组织的淋巴细
胞而不影响免疫系统的其它部分
。
慢性天疱疮是一种由于抗体结合
皮肤蛋白桥粒芯蛋白3（Dsg3）
导致的罕见起疱疾病，受到肿瘤
免疫治疗的启发，来自宾夕法尼
亚大学的研究人员（Science
353,179-184,2016）设计了一
种工程化T淋巴细胞（将嵌合抗
原受体更换为了Dsg3），可特
异性攻击产生自身抗体的B淋巴
细胞，从而抑制了自身抗体的产
生。
而来自加拿大的卡尔加里大学（
University of Calgary）研究人员
（Nature 530,434-440,2016）
采用了另一种方法，他们通过增
强调节性T细胞的功能来治疗疾
病，而非杀死B细胞。
他们通过在纳米颗粒上修饰抗原
肽-主要组织相容性复合物（
MHC），可以促使T细胞转变为
调节性T细胞，系统注射这样的
纳米颗粒后，1型糖尿病小鼠体
内产生了大量的调节性T细胞，
从而维持了血糖的正常水平。
据悉，一旦临床试验成功，这种
Navacims纳米候选药物或有望
帮助治疗类风湿性关节炎、多发
性硬化症等一系列疾病。
（七）神经生物学领域——解析
突触的剪切（Parsing synaptic
pruning）
经典的补体级联放大信号通路已
经被证明会影响中枢神经系统中
神经回路的发育和重塑，但是否
补体系统也会促进神经疾病发生
还不清楚。而今年发表的3项研
究则揭示了补体介导的突出清除
对神经精神病学疾病及神经退行
性疾病的影响。
Broad研究所的Stanley精神中心
、哈佛医学院和波士顿儿童医院
的研究人员根据近6万5千人的
遗传分析，揭示了如果一个人继
承的“突触修剪”相关的基因(
消除神经元之间的连接)，他们
的精神分裂症的风险会增加。研
究人员发现：补体4基因（C4）
突变导致的结构变化与精神分裂
症相关（Nature 530,177-183,
2016），其中精神分裂症患者
脑部C4A的含量升高，C4存在于
神经元中的突触部位，而清除
C4则会降低突出剪切的比例。
这表明引起C4表达上调的基因
突变也许导致了过量的突触剪切
，从而导致了精神分裂症。
第二项研究是由Stanley Center
的研究人员发现：补体信号和吞
噬性小神经胶质细胞与阿尔兹海
默症早期的突触缺失相关（
Science 352,712-716,2016），
他们发现补体C1q的上调会激活
吞噬性小神经胶质细胞，最终导
致突触被清除。
第三项来自加尼福利亚大学旧金
山分校的研究（Cell 165,
921–935, 2016）表明在神经退
行性疾病额颞叶痴呆小鼠模型中
，C1qa会促进小神经胶质细胞
依赖的突触清除。
这些研究共同表明了补体介导的
突触清除在一系列神经退行性疾
病及精神紊乱中发挥重要作用。
Notable advances 2016
Hannah Stower,Tanya Bondar,
Alison Farrell,Michael Basson,
Randy Levinson,
Christine Borowski,
Javier Carmona&
Brett Benedetti
Nature Medicine 22, 1374–1376
(2016) doi:10.1038/nm
1216-1374
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