干性年龄相关性黄斑变性 干细胞治疗被予厚望（综述）-----------------------------------------2016-10-09
发布时间：2016-10-09 来源： 作者：
本文来自：丁香园
年龄相关性黄斑变性（AMD），
是一种视网膜中央的退行性病变
，是导致老年人不可逆失明最常
见的原因之一。近日，美国
Tulane 大学 Jakub Hanus 教授
和中国医科大学赵方坤等关于干
性 AMD 治疗进展的综述发表于
Br J Ophthalmol 。
AMD 的特征是黄斑部脉络膜/
RPE层玻璃膜疣和色素紊乱。干
性AMD，又称萎缩性AMD，其
晚期病变称地图样萎缩（Geogr
-aphic atrophy，GA），其具体
病因仍不清楚，目前也无特异性
的治疗手段。
GA 的特征是由光感受器退化导
致的RPE丢失和视网膜变薄。干
性AMD约占所有AMD病例中的
85％～90%，而GA导致了约
20% 的法定盲。目前，唯一预
防性的可选择方案由年龄相关眼
病研究（Age related eye disease
study，AREDS）提出，能在5年
内减少AMD25～30%的进展风险。
GA 的病因较为复杂，目前已知
的相关因素包括持续氧化应激、
慢性炎症、基因和环境因素。过
强的氧化代谢，持续暴露于光线
，高浓度的多不饱和脂肪酸，以
及光敏剂的存在都会增加视网膜
中的活性氧（reactive oxygen
species，ROS）。ROS介导的氧
化应激能够导致RPE 细胞凋亡和
慢性炎症，从而导致 AMD 中的
病理性免疫反应。
目前已知，敲除抗氧化基因能
够导致小鼠发生 AMD 的典型表
现。多种与补体途径相关的基因
，包括 ApoE，ARMS2，HTRA1,
CX3CR1，VEGF-A 和 ABCA4 与
AMD 过程中的炎症、脂质代谢、
RPE 失功能和血管化有联系。
基于对干性 AMD 发生机制的研
究进展，在治疗方面也有了一些
新的突破。这篇综述总结了近期
干性 AMD 的治疗进展。
目前，针对 AMD 主要的治疗药
物作用机制有：抑制补体途径及
其他炎症通路；减少氧化应激，
保护RPE细胞；抑制脂褐质和视
循环；干细胞再生RPE细胞；恢
复脉络膜血液循环。相应地，根
据机制不同，AMD药物主要可分
为以下五类：抗炎药物，抗氧化
和RPE保护剂，脂褐质及视循环
抑制剂，促进脉络膜血流药物，
以及基于干细胞的治疗。其中，
干细胞治疗被寄予厚望。
抗炎药物
慢性炎症在 AMD 的发生中扮演
着重要作用。RPE 和Bruch's 膜
之间的代谢废物堆积，即玻璃膜
疣，也是一种补体激活物质。玻
璃膜疣的产生和氧化应激会导致
RPE细胞受损甚至死亡，产生持
续性炎症反应，从而使 AMD 进
展。
补体途径激活导致攻膜复合体
（membrane attack complex，
MAC）形成，使靶细胞溶解、细
胞因子释放，炎症细胞聚集，血
管通透性增加。因此，抑制过于
活跃的补体途径和其他炎症通路
是AMD治疗重要的研究方向之一
伊库丽单抗（Eculizumab）是
FDA 批准的第一个用于治疗尿毒
症的补体抑制剂，它是一种人源
IgG抗体，能够抑制C5激活。然
而在II期临床试验中，伊库丽单
抗并未能够减少GA及玻璃膜疣
的发展。同样，Sirolimus（
rapamycin）的研究也表明它无
助于控制 GA 进展。关于Zimura
（ARC-1905）、Lampalizumab、
Copaxone 等药物的进一步临床
试验还在进行之中。
抗氧化剂和RPE保护剂
氧化应激是AMD产生的重要机制
之一。氧化损伤能够导致RPE 层
的损伤和退变，从而影响视网膜
稳态。吸烟能够介导全身性的氧
化应激，已被证明是AMD发生的
危险因素。
β- 淀粉样蛋白是阿尔兹海默病的
重要因子之一，也同样在玻璃膜
疣中被检测到，被认为与RPE 细
胞受损相关。因此，抗氧化剂和
β- 淀粉样蛋白抑制剂已经在临床
试验中被用于预防AMD及进展为
GA。
在过去的AREDS III 期临床试
验中，已经证明补充维生素 C、
维生素E、β- 胡萝卜素、锌和铜
元素等营养物质能够在5年中降
低25%发展为新生血管性AMD
的几率，但无助于避免AMD 进
展为GA。AREDS 2 将研究叶黄
素和玉米黄素和/或Ω-3脂肪酸
的作用。
OT-551（二取代羟胺）在体外
能够对光介导的RPE变性起到保
护作用，但在 II 期临床试验中
并无显著疗效。MRZ-99030、
GSK933776、RN6 G 等以 β-
淀粉样蛋白为靶点的药物还在进
一步临床试验中。
脂褐素和视循环抑制剂
在GA患者RPE 萎缩灶中能够观
察到脂褐素积累，与晚期糖基化
终产物（advanced glycation end
products，AGEs）一同被认为与
GA 的发生有关。
脂褐素与氧作用可以生成超氧负
离子、单态氧和过氧化氢等。维
生素 A 的衍生物，A2E，是视循
环的副产物之一，也是脂褐素的
组分之一。A2E在体外实验中对
RPE 细胞有光毒性。氧化固醇是
视循环中 RPE 细胞内胆固醇氧
化的副产物，其过度聚集也会导
致RPE 和光感受器细胞死亡。
Fenretinide（RT-101） 能在体
外阻断 A2E 的合成，但临床试
验结果显示并未在 2 年内降低
进展为 GA 的几率。Emixustat
、ALK-001 等药物的临床研究
正在进行。
脉络膜血流修复剂
脉络膜循环为视网膜提供营养并
带走废物。当脉络膜血流下降时
，代谢废物就会在光感受器细胞
、Bruch 膜和 RPE 细胞内堆积。
这些因素能够促使 GA 发生。因
此，增加脉络膜血流量可能能够
帮助带走代谢产物，从而阻止
AMD 的进展。
MC-1101此前被FDA 批准为口服
降压药，它的活性形式——肼苯
哒嗪，已被证明能在兔的高眼压
动物模型中增加脉络膜血流，从
而帮助缺血性眼病发生后视网膜
的功能恢复。同时，它也能够预
防Bruch's膜破裂，并具有抗炎和
抗氧化特性。Ib 期临床试验已经
证明了局部滴用1% MC-1101 并
无明显的心血管副作用和眼毒性
，Phase II/III 期试验正在进行之
中。
干细胞治疗
干细胞治疗为可能因AMD 致盲的
患者提供了新的希望。在光感受
器受到不可逆损害之前，用干细
胞分化来的RPE细胞补充损失的
RPE 细胞，是目前干细胞领域的
前沿方向之一。
RPE 能够从人胚胎干细胞（
human embryonic stem cells，
hESCs）或人诱导多能干细胞（
iPSC）分化而来，分化出的细胞
具有和 RPE 细胞相似的形态，
能够表达 RPE 标记物，并具有
吞噬光感受器外节的能力。在兔
和鼠的 RPE 功能丧失模型中，
植入的诱导 RPE 细胞能够改善
视网膜功能。
目前，第一个关于视网膜下hESC
来源RPE 细胞移植的临床试验已
经在欧洲和美国被批准。I 期试
验旨在研究干性AMD和Stargardt's
病患者接受植入后的安全性和相
容性，数据显示移植后 4个月内
无异常增殖及癌变。此外，也观
察到了患者的功能恢复。
据此，I/II 期试验在 18 名患者
身上展开，接受视网膜下RPE细
胞注射的患者在22个月后视力
明显进步。此外，克隆源性人中
枢神经系统干细胞（clonogenic
human central nervous system
stem cells，HuCNS-SC）也正在
进行 I/II 期临床试验。
总结
眼科检查技术的发展和相关基
础研究的深入，让人们对 AMD
的发生发展机制有了更深一步的
认识。然而，目前对干性 AMD
尚缺乏有效的治疗手段，现有的
预防和药物治疗手段仍需进一步
深入研究，对干细胞移植的长期
有效性和安全性也亟待进一步证
实。
作者：Dr. Yang
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