本文转自：医信眼科
黄斑水肿指血视网膜屏障破坏导
致液体在黄斑区视网膜内积聚，
可以由多种因素引起。继发于葡
萄膜炎的黄斑水肿(uveitic
macular edema，UME)是慢性
葡萄膜炎最常见、最严重的并发
症之一，是引起葡萄膜炎患者永
久性视力损害的首要因素。
一、概述
1．流行病学：葡萄膜炎患者中
黄斑水肿患病率约20％～30％
，视力严重受损(<0．1)的葡
萄膜炎患者中黄斑水肿患病率约
35％～47％，并且随病程延长
，黄斑水肿的患病率增加。黄斑
水肿常继发于累及后节的各型葡
萄膜炎：如特发性后葡萄膜炎、
全葡萄膜炎、中间葡萄膜炎及鸟
枪弹样视网膜脉络膜病变、结节
病、白塞病患者，也可见于前葡
萄膜炎患者，尤其是HLA—B27
阳性的葡萄膜炎患者。
2．发病机制：UME形成是南于
血视网膜内或外屏障受损，血管
中液体、蛋白质及其他大分子物
质溢出，进入视网膜间质，但具
体机制尚不明确。在这一过程中
，炎性介质(如前列腺素、白三
烯、蛋白激酶C、IL-10、IL-6、
一氧化氮)及其他因子(如VEGF
、TNF-α、胰岛素样生长因子等
)起到重要作用。
3．危险因素：葡萄膜炎迁延不
愈及反复发作常常引发黄斑水肿
。Roesel等通过分析350例非感
染性葡萄膜炎患者发现：高龄、
受教育程度低、过量的咖啡摄入
及吸烟是UME的危险因素。同时
心血管疾病、糖尿病、高脂血症
及一些药物(如局部滴用前列腺
素类似物、口服烟酸、齐多夫定
、利福布汀)也可增加UME的发
病风险。
4．分型：Taylor等对481位来自
23个研究中心的葡萄膜炎患者观
察后按形态将UME分为3种类型
：(1)弥散性黄斑水肿(10％)：黄
斑中心视网膜增厚≥40μm，不
伴囊腔；(2)黄斑区囊腔(13％)：
黄斑中心视网膜增厚＜240 μm，
有囊腔；(3)囊样黄斑水肿(25％)
：黄斑中心视网膜增厚≥240μm
，伴囊腔。其中囊样黄斑水肿最
常见，患者视力预后最差。
5．对视力的影响：UME引起严
重的视力下降及视物变形，其中
视力下降的程度主要取决于黄斑
水肿的部位，程度及持续时问，
而黄斑区囊腔导致视物变形。黄
斑区长期水肿状态可能引起感光
细胞损伤，视网膜缺血及萎缩，
最终导致永久性视力丧失。
二、药物治疗
葡萄膜炎继发黄斑水肿的患者，
葡萄膜炎的治疗应该贯穿始终，
积极有效的控制炎症，可以促进
黄斑水肿的消退，改善视力预后
。应积极治疗早期UME：甲期
黄斑水肿较持续性黄斑水肿更易
治愈，并且早期治疗叮以避免感
光细胞受损及黄斑区视网膜结构
改变，有效挽救视力。对于持续
性黄斑水肿，治愈相对困难，并
且随着黄斑水肿病程延长，感光
细胞受损、黄斑区视网膜结构改
变，水肿的减轻并不能带来相应
的视力改善，但治愈水肿，可维
持现有视力。
目前，如何规范治疗UME，专家
尚未达成共识，国际、国内尚无
相关治疗指南。临床工作中，药
物治疗为主要方式。糖皮质激素
为首选药物，对于慢性顽固性
UME，可加用环孢素、甲氨蝶呤
、硫唑嘌呤、麦考酚酸酯等免疫
抑制剂，还可选择抗VEGF、干
扰素α、抗TNF等生物制剂。
(一)糖皮质激素
糖皮质激素作为治疗UME的一线
用药，可以抑制炎性介质的生成
，修复血视网膜屏障，药效肯定
。给药途径主要包括球周注射、
玻璃体腔内注射、玻璃体腔内缓
释植人物以及全身应用。
1．球周注射曲胺奈德(
perioculartriamcinoloneacetonide
，POTA)：POTA可以有效减轻
UME，改善视力，但有效期短，
水肿易复发。小样本量研究发现
不同方式的POTA (即后Tenon囊
下注射、Tenon囊下套管注射及
球后注射)疗效无明显差异。
Leder等应用POTA治疗126只
UME患眼，单次注射后53％患
眼黄斑水肿消退，多次注射后
81．7％患眼黄斑水肿消退，消
退后平均20.2周53％患眼复发。
单次POTA致眼压升高及白内障
形成的副作用有限，反复注射使
副作用风险增加。
2．玻璃体腔内注射曲胺奈德
(intravitrealtriamcinolone
acetonide，IVTA)：研究显示
IVTA同样可以有效减轻UME，
改善视力，但有效期短，需反复
注射。Sallam等应用反复IVTA
治疗UME，发现首次注射后
88％患眼水肿消退，半均7个
月后所有患眼复发。IVTA的
主要副作用同样为糖皮质激素相
关的眼压升高及白内障形成：
lVTA后约27％～50％患眼眼压
升高，需要降眼压治疗，但极少
患者需要行滤过手术。27％～
100％(5次注射后)患眼并发白内
障，多数人需手术治疗。同
POTA比较，IVTA玻璃体腔内药
物浓度更高，治疗UME更加有
效，也更易引发眼压升高及白内
障形成。
3．糖皮质激素缓释植入物：糖
皮质激素缓释植人物是一种可长
期稳定释放有效剂量糖皮质激素
的局部用药剂型，目前，两种糖
皮质激素缓释植人物被美国食品
药物管理局(food and
drugadministration，FDA)批准
用于临床。
(1)氟西奈德玻璃体腔缓释植人
物：含0．59 mg氟西奈德，有
效期可达3年。于2005年被美国
FDA批准治疗非感染性后葡萄膜
炎，临床中也用于UME的治疗。
一项多中心的含255位非感染性
葡萄膜炎患者的随机对照临床试
验表明，同全身应用糖皮质激素
比较，氟西奈德植人物可以更快
、更稳定的控制炎症，可有效减
少炎症复发，改善患者的视力且
作用持久。氟西奈德植入物不可
生物降解，3年有效期后需手术
取出，可再次植入。小样本量研
究表明多次植入可有效长期稳定
控制炎症。氟西奈德植入物的副
作用明显，主要为糖皮质激素相
关的白内障形成及眼压升高。
Kempen等的研究表明几乎所有
接受氟西奈德植入物的患眼均需
要行白内障手术，61％的患眼
需要接受降眼压治疗，25％的
患眼需要行抗青光眼手术。
(2)地塞米松玻璃体腔缓释植入
物：由可生物降解的乳酸及羟基
乙酸多聚物形成基质结构，含地
塞米松0.7 mg，随着基质缓慢
降解，地塞米松逐步稳定的释放
至玻璃体腔内，有效期6个月，
再次植入无需取出原植人物。
2009年被美国FDA批准治疗继
发于视网膜静脉阻塞的黄斑水肿
，临床中也用于UME的治疗。
一项含315例多种原因引发的黄
斑水肿患者(41例继发于葡萄膜
炎或者Irvine—Gass综合征)的随
机对照研究表明，随诊3个月内
，地塞米松植入物治疗组
(0.35 mg/0.7mg)患者视力显著
提高，黄斑区渗漏减少，
0.7 mg组更佳，治疗组较观察
组眼压升高明显，白内障形成
3组无明显差异。小样本量研究
表明地塞米松植人物治疗炎症静
止期的UME有明显效果。长效
糖皮质激素植人物治疗非感染性
葡萄膜炎，氟西奈德植人物及地
塞米松植人物控炎效果无统计学
差异，氟西奈德植人物更易引发
白内障、青光眼，地塞米松植入
物需要多次注射达到稳定疗效。
4．全身应用糖皮质激素：主要
用于治疗双眼UME及局部糖皮质
激素治疗无效的单眼UME。根据
病情，初始剂量可选择口服糖皮
质激素0.5～1.5 mg·kg-1·d-1。
，或者40～80 mg/d。长期大剂
量全身应用糖皮质激素可能引起
严重副作用，因此，如视力改善
，黄斑水肿减轻，应逐渐减量；
如大剂量激素治疗2～4周无效，
应考虑加用免疫抑制剂。
(二)免疫抑制剂
免疫抑制剂作为治疗UME的二线
用约，常与糖皮质激素联合应用
。单纯应用糖皮质激素治疗无效
或治疗有效但水肿反复发作以及
出现严重糖皮质激素副作用时，
及时加用免疫抑制剂，常可有效
控制炎症，减轻黄斑水肿，减少
糖皮质激素的应用。
临床中，葡萄膜炎专家在选用免
疫抑制剂治疗UME时多根据个人
经验。常用免疫抑制剂主要包括
抗代谢药物(甲氨蝶呤、硫唑嘌
呤、麦考酚酸酯)及T细胞抑制剂
(环孢素)。免疫抑制剂的主要毒
副作用包括。目’髓抑制及肝肾
功能损害，用药同时应注意监测
患者造血功能及肝肾功能，一旦
出现异常，应及时停药，异常多
可恢复。
1．甲氨蝶呤：通过抑制DNA合
成起到抗增殖，抗炎作用。临床
中，常口服甲氨蝶呤5～25 m/
周治疗UME，疗效肯定。同环孢
素及硫唑嘌呤比较，其毒副作用
小，但仍可能引起嗜睡、脱发、
口腔炎、肝脏纤维化、。肾功异
常及骨髓抑制等副作用。为避免
其周身副作用，研究者们试图寻
求局部用药方式：Taylor等应用
玻璃体腔内注射甲氨蝶呤
400 μg治疗活动葡萄膜炎及
UME(共38只眼)得到满意效果，
患者平均视力提高，黄斑水肿减
轻，且部分患者进入临床缓解期
，并未发现严重并发症。此方式
需后续大样本量随机对照研究加
以验证。
2．环孢素：可选择性抑制T细胞
的作用。20世纪90年代，
Nussenblatt等应用环孢素治疗
非感染性葡萄膜炎及葡萄膜炎继
发的黄斑水肿，证实口服
4 mg·kg-1·d-1的环孢素可有效
控制炎症，减轻黄斑水肿。目前
，临床常用口服环孢素
3～5 mg·kg-1 ·d-1治疗葡萄膜
炎继发黄斑水肿，效果肯定。应
Hj过程中，应尤其注意其肝肾毒
性。
3．硫唑嘌呤：通过抑制免疫细
胞DNA的合成达到免疫抑制作用
：临床常用口服硫唑嘌呤1～2
mg·kg-1 ·d-1或者25～150
mg/d治疗UME。应用过程中，
尤其注意其骨髓抑制的副作用。
4．麦考酚酸酯：通过抑制核苷
酸的合成达到免疫抑制的作。临
床中用于治疗UME，常用剂量为
2 g/d。同其他免疫抑制剂比较
，其肝肾毒性及免疫抑制的副作
用较小。
(三) 生物制剂
对于糖皮质激素联合免疫抑制剂
治疗无效的UME，可酌情应用生
物制剂。用于治疗UME的生物制
剂有以下几种：
1．抗VEGF抗体：通过降低UME
患者眼内VEGF的含量达到抑制
新生血管生成，降低血管通透性
及抗炎作用：(1)雷珠单抗：
VEGF单克隆抗体，小样本量试
验显示玻璃体腔注射雷珠单抗(
0.5 mg)治疗顽同性UME，耐受
性好．可有效提高视力，减轻黄
斑水肿，但其有效期短，需反复
注射。(2)贝伐单抗：VEGF单克
隆抗体．小样本最研究显示贝伐
单抗(1.25 mg)治疗顽固性UME
，疗效好，无明显副作用，有效
期短，需反复注射。Lott等发现
，贝伐单抗治疗炎症活跃期的
UME，效果并不理想，可能因为
UME的致病机制中VEGF所起作
用有限，玻璃体腔内注射抗
VEGF眼部及全身副作用小，仅
表现为注射相关的并发症。
2．干扰素α：可能通过修复视
网膜毛细血管内皮细胞的屏障功
能治疗UME，皮下注射干扰素α
对顽固性黄斑水肿有效，可能引
发流感样症状、脱发、厌食等副
作用。
3．抗肿瘤坏死因子(tumor
neurosis factot，TNF)抗体：可
靶向性抑制免疫反应，控制炎症
用于治疗UME的抗TNFα主要包
括英夫利昔单抗及阿达木单抗，
二者对传统治疗方式难以控制的
UME有效，尤其对炎症活跃期
UME效果明显，对炎症稳定期
的顽固性黄斑水肿作用不大。全
身用药可诱发感染、血栓、充血
性心衰、恶性肿瘤等，玻璃体腔
注药可能诱发炎症及产生视网膜
毒性。
目前，生物制剂治疗UME多为经
验性用药，已报道的研究多为小
样本量的回顾。陀研究，在试验
的没计和分析方面有局限性，不
足以提供l岛质量的临床证据，
大样本量随机对照试验有待开展
。
(四)其他
1．非甾体类抗炎药物
(nonsteroidal anti—
inflanmmlory drugs，NSAIDs)：
可以通过抑制环氧化酶减少前列
腺素El和前列腺素E2的产生，减
轻炎症反应，可用于治疗UME。
2．碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺
治疗炎症静止期的葡萄膜炎黄斑
水肿效果可，对于炎症活跃期患
者需联合其他药物控制炎症反应
。
3．奥曲肽：一类长效生长抑素
类似物，也可用于UME的治疗。
综上所述，UME引起严重的视力
损害，其具体发病机制尚不清晰
，治疗仍是临床T作中的一大难
题，专家们并未达成一致意见。
早期治疗可以有效地改善预后。
治疗UME，应合理有效的选择药
物．单眼发病患者应首选局部治
疗，如患者伴发全身免疫疾病或
者黄斑水肿反复发作，可采取周
身用药。双眼发病患者首选周身
用药，对于治疗中单眼加重者可
加强局部治疗。糖皮质激素为一
线用药，免疫抑制剂为首选二线
用药。抗VEGF药物治疗UME虽
药效短暂，但其副作用小，临床
中可考虑应用。临床工作中，患
者的具体情况各不相同，临床医
师应根据患者的病情、对药物的
反应、药物的副作用、患者全身
情况及经济状况，权衡利弊，灵
活合理用药。
原文：中华眼科杂志
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